Development of directly compressible ambroxol hydrochloride spherical crystals
One of the longest and most expensive parts of a standard tableting method is granulation. With the application of the direct compression tablet making, granulation can be omitted if the solid compound has proper compressibility and crystallographic properties. This is why the manufacturing of a sph...
Elmentve itt :
| Szerző: | |
|---|---|
| További közreműködők: | |
| Dokumentumtípus: | Disszertáció |
| Megjelent: |
2018-08-31
|
| Kulcsszavak: | szférikus kristályosítás, ambroxol-hidroklorid, Quality by Design, online megfigyelés, paraméteroptimalizálás |
| Tárgyszavak: | |
| doi: | 10.14232/phd.9882 |
| mtmt: | 30610319 |
| Online Access: | http://doktori.ek.szte.hu/9882 |
| Tartalmi kivonat: | One of the longest and most expensive parts of a standard tableting method is granulation. With the application of the direct compression tablet making, granulation can be omitted if the solid compound has proper compressibility and crystallographic properties. This is why the manufacturing of a spherical morphology is important. With the application of spherical particles the amount of the additives can be decreased, since they possess the optimal morphology themselves and this way the production of smaller tablets with the same dose of active pharmaceutical ingredient can be achieved. During the experimental section of the work, the methods for the preparation of spherical ambroxol hydrochloride (AMB HCl) were tested (both typical and non-typical methods) and the products were compared considering their mean particle size, morphology and surface smoothness values. The effective methods were chosen and were further optimized. The most promising spherical crystallization methods were the non-typical ones. In the first place, the spherical agglomeration (SA) method was optimized based on the Quality by Design (QbD) principals. It was started with a risk assessment. Firstly the critical parameters were determined and a factorial design was established with the given dependent and independent variables. During the statistical evaluation the significant effects and factors could be determined and so the optimal process parameters could be described. In the case of the non-typical crystallization methods, a real-time observation was also carried out by FBR-probe and the parameters of the slow cooling crystallization (ATP) were also optimized. Results of the product assay showed a high improvement in the powder rheology attributes, average particle size, aspect ratio and roundness values and as a final conclusion, it can be said that the above-mentioned methods with carefully described, optimized parameters are able to ease the tableting and the industrial processing of the crystalline AMB HCl. A tablettázási folyamat egyik hosszantartó és költséges része a granulálás. A közvetlen préseléses tabláttázás során ez a részlépés elkerülhetővé válik, amennyiben az anyag préselhetőségi, krisztallográfiai tulajdonságai lehetővé teszik azt. Itt válik fontossá a szférikus morfológia kialakítása. A szférikus szemcsék kitűnő préselhetőségi sajátságai lehetővé teszik, hogy az egyéb, ilyen funkcióval rendelkező segédanyagok mennyiségét csökkentsük az eredeti hatóanyagdózis megtartása mellett, így végső soron kisebb tabletták gyártása válik megvalósíthatóvá. A munka kísérleti része során számba vettük, hogy az ambroxol-hidroklorid (AMB HCl) hatóanyag szférikus kristályainak előállítását milyen módszerekkel lehet elvégezni (mind tipikus és nemtipikus módszerek), majd a termékeket összehasonlítottuk szemcseméret, -alak és -felszín szempontjából. A leghatékonyabbnak bizonyuló eljárásokat kiválasztottuk és a későbbiek folyamán elvégeztük az optimalizálásukat. A nemtipikus szférikus kristályosítási módszerek bizonyultak a leghatékonyabbnak, ezek közül is elsőként a szférikus agglomeráció módszerét (SA) optimalizáltuk a Quality by Design alapelveit követve. A kezdeti kockázatelemzés alapján meghatároztuk, hogy mik azok kritikus paraméterek, amelyek a legnagyobb mértékben befolyásolják a termékek morfológiáját. Az elemzésből kiderült az is, hogy a faktoriális kísérleti terv összeállíása során mik lesznek a függő és mik a független változók. Statisztikai elemzés során fény derült a szignifikáns hatásokra és így a megfelelő folyamatparaméterekre, amelyekkel a legjobb termékek érhetők el. A nemtipikus kristályosítási módszerek során a kristályképződést egy real-time módszerrel, FBR-szondásan is megfigyeltük. A hűtéses kristályosítás (ATP) folyamatparamétereit ennek segítségével optimalizáltuk. A porreológiai paraméterek nagymértékű javulását figyelhettük meg a paraméteroptimalizálás után. A termékvizsgálatok eredményei alapján kijelenthető, hogy a nemtipikus módszerek segítségével fejlett folyási és préselhetőségi tulajdonsággal rendelkező szférikus AMB HCl kristályok nyerhetőek, ami a gyógyszeripari felhasználást és tablettázást jelentősen megkönnyítheti. |
|---|